Glukagon, der vergessene Verursacher

Pharmazeutische Zeitung schrieb: ... Lee stellte einige überraschende Ergebnisse aus Tierversuchen vor. So haben Mäuse, bei denen der Glucagon-Rezeptor komplett stillgelegt wurde, normale Nüchtern-Blutzuckerwerte und auch bei einem oralen Glucose-Belastungstest zeigten sie, selbst wenn ihnen Insulin fehlte, keine Auffälligkeiten. Wurde der Glucagon-Rezeptor wieder aktiviert, ließen sich dagegen erhöhte Blutzuckerwerte nachweisen. «Die Blockade des Glucagon-Rezeptors normalisierte in den Tierversuchen sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Diabetes hyperglykämische Werte und den Langzeitwert HbA1c», so die Referentin. Zudem erhöhe sie die Insulin-Sensitivität.

Eine sensationelle Pressemeldung, die dazu führen könnte, dass alle Bemühungen zur Entwicklung einer künstlichen Bauchspeicheldrüse etc. demnächst eingestellt werden und die Insulinhersteller ihre Produktion einstellen müssen?

Es ist Standardwissen, dass bei bestehender Insulinresistenz die relativ oder absolut zu hohe Glucagonproduktion bei Typ II Diabetes einer der beteiligten Faktoren ist, der die Gemengelage des Blutzuckers in die Höhe treibt, die Überlastung der eh schon überlasteten Betazellen steigert und zu einer Beschleunigung des Absterbens füht.

Dass nun ein Behandlungsansatz in Aussicht gestellt wird, der auch beim Typ I erfolgreich, durch Weglassen der Insulintherapie und alleinige Blockierung der Glucagonrezeptoren aller Zellen dazu führen soll, dass Typ 1er plötzlich schicke, normale Blutzuckerwerte haben, liest sich wie aus Münchhausens Märchenbuch.

Und genau dort gehört das meiner Meinung auch hin.

Es gibt Pressemeldungen die so schlecht sind, dass sie schon fast Schmerzen bereiten.

Gruß
Joa

Zudem erhöhe sie die Insulin-Sensitivität.

macht ja auch kein sin wenn das nicht mehr gebraucht wird

Cheffchen

Joa schrieb: Dass nun ein Behandlungsansatz in Aussicht gestellt wird, der auch beim Typ I erfolgreich, durch Weglassen der Insulintherapie und alleinige Blockierung der Glucagonrezeptoren aller Zellen dazu führen soll, dass Typ 1er plötzlich schicke, normale Blutzuckerwerte haben, liest sich wie aus Münchhausens Märchenbuch.

Das dachte ich auch.

Menschen, denen die Bauchspeicheldrüse entfernt wurde und die demzufolge auch kein Glucagon mehr haben, hätten dann ja auch noch nie Insulin gebraucht, oder?

Hallo zusammen,

das das so kompletter Unsinn ist kann ich gar nicht glauben.
Die Meldung kommt von einer seriösen Quelle und bezieht die auf eine Studie der Uni Texas. Diese Studie gibt es auch und sie wurde auf einer serösen Plattform, nämlich der National Academy of Sciences der Vereinigten Staaten, veröffentlicht.

Wer sich das antun möchte, hier gehts lang:
www.pnas.org/content/112/8/2503.full

Viele Grüße und Euch ein schönes Wochenende

Hallo,
auch wenn der Inhalt mancher wissenschaftlicher Artikel vielleicht fragwürdig ist, bin ich doch sehr dankbar, dass ich mich hier in diesem Forum auch darüber informiert kann und dass diese Themen hier auch kontrovers diskutiert werden.
Daraus kann ich nur weiter dazulernen und dann für mich entscheiden, wie ich mit diesen Artikeln umgehen möchte.
Deswegen auch Danke für "solche" Artikel.
Gruß, Kirsten

Hi,

Michael schrieb: Wer sich das antun möchte, hier gehts lang:
www.pnas.org/content/112/8/2503.full

Ich habe es mir nicht angetan, sondern nur mal quer drübergelesen.
Klar, ist immer was interessantes dabei und eine tieferschürfende Forschungsarbeit und Diskussion über die Veröffentlichung würde auch hilfreich sein, bestimmte Phänomene von eigenwillig wirkenden Stoffwechselverläufen besser zu verstehen, bzw. zumindest Thesen zu Hintergründen zu entwickeln.
Z.B., dass bei fehlender Insulinwirkung Blutzuckeranstiege Glucagon triggern, was den Anstieg eskalieren lässt durch zusätzliche Hemmung der Glucoseverwertung und Anstiftung zur Freisetzung von Speicherzucker und zur Neubildung von Glucose (Gluconeogenese).
Im Grunde das gleich Spiel wie mit Adrenalin, auch dieses wird durch Blutzuckeranstiege getriggert, weshalb es auch dazu kommt, dass Prasser beim Essen in's Schwitzen kommen können.

Ansonsten hatte ich den Verdacht, dass die Bild-Zeitungs-Überschrift (Glucagon ist sicher nur in wenigen T2D-Fällen der eigentliche Verursacher, sondern auch dann eine Folge gestörter physiologischer Regelkreise) eine Pharma-Firma im Spiel ist, und wie es aussieht Bingo.
Das Ganze ist offenbar eine Studie, die von zwei chinesischen Pharmas initiiert ist (siehe Autorenliste). Es steht zu vermuten, dass die einen Glucagon-Rezeptor-Blocker konstruiert haben und nun natürlich auch nach Vermarktungsmöglichen suchen.

Und ja, da ist auch ein Sinn drin, wie sinnvoll das Ganze dann ist, wäre in Langzeitstudien zu evaluieren.
Bei Typ 2 sicher sehr gut ein möglicher Ansatz, bei MODY und Co, könnte es auch einen gewissen therapeutischen Effekt haben, bei T1D ist dann jedoch, zumindest aus meiner Sicht, eine sinnvolle Insulinsubstitution der passendere Weg, statt durch wildes Herumblockieren in den hormonellen Regelkreisen die eigentliche Ursache zu kaschieren.
Allerdings könnte es partiell auch bei T1D was bringen, wenn durch Glucagonhemmung, zumindest zeitweise, durch weniger heftige Hyperglykämien der Insulinbedarf gesenkt werden kann, so dass es zwingend zu einer Up-Regulation der Insulinrezeptoren kommen wird und ggf. auch zur Normalisierung weiterer Regelkreise, z.B. im Fettstoffwechsel.

Allerdings sind solche aufmerksamkeitsheischenden Veröffentlichung wohl schon auch einer begleitenden, kritischen Diskussion würdig, um zu verstehen, was da so hinter stecken mag.
Dank des Beitrages und des Links zur Studienveröffentlichung, habe ich mir das angeschaut und ja, interessant ist da immer was dran und hier auch (siehe oben).

Als "Hobbydiabetiker" finde ich das dann auch spannend, wie vielleicht auch andere Leser, die viel Zeit zu investieren gewillt sind, zu ein paar interessanten Überlegungen oder Anregungen kommen können.
Und sei es, so Schlüsse zu ziehen, welche Therapiestrategien für das eigene Vorgehen sich in solchen Zusammenhängen ableiten lassen.

Ich leite ab: Man sorge für eine durchgängig ausreichende, funktionierende Insulinversorgung, die Störungen der Regelkreise auch ohne Glucagonblocker ausbremst, achte auf eine möglichst upregulierte Lage der Insulinrezeptoren und vermeide nach Möglichkeit Resistenzen.
Dann läuft der Zug-ga auch ohne Glucagonblocker ( i.d.R.) geradeaus.

Wenn ich denn nach dem Urlaub mal zu viel Zeit überig haben werde, schaue ich vielleicht noch mal etwas intensiver über die Veröffentlichung und würde dann weitere Ideen mitteilen. Allerdings befürchte ich, das wird nichts. Daher sollen die mal machen und ich warte erst mal ab, was das weiter rauskommt, ob die Chinesen versuchen mit Glucagon-R-Blockern den Markt stürmen und zu welchen Diskussionen das Ganze dann in der Fachwelt führt. Die haben mehr Ahnung von Bio-Chemie als ich und sollen mir/uns mal was vordenken.

Gruß
Joa

Hallo Joa,
ich habe mir jetzt den Artikel sehr genau durchgelesen.
Vorab: Ich habe in der biomedizin. Forschung lange Jahre gearbeitet bevor ich Mutter wurde, ich denke ich kann das als promov. Dipl biol. sehr gut einschätzen..
Die Publikation ist seriös - sie ist NICHT Industriebetrieben, es liegt lediglich eine Kooperation vor.
1. Es wurden Diabetes Typ 1 Mäuse hergestellt durch Behandlung mit Streptozotocin (gängiges Verfahren) (Koperation mit chines. Arbeitsgruppe).
2. Diese Mäuse hatten BZ von ca. 600mg/dL
3. Man hat den DT1 dieser Mäuse mit dem monoklonalen Antikörper gegen den Glucagon-Rezeptor UND Minimalstmengen an Insulin behandelt.
Ergebnis: HbA1c unter 6 und BZ unter 90.

Das Mäusekollektiv erscheint mir mit 10 Mäusen (plus 10 Kontrollmäusen) sehr klein. Die Zellkultur- und sonstige Experimente erscheinen gut kontrolliert.

Es wird sich weisen, ob die Experimente von anderen Arbeitsgruppen reproduzierbar sind.
Falls ja, sehe ich darin einen äußerst bedeutenden Durchbruch.
Die Autoren thematisieren die Hyperinsulinämie, in der viele DT1 Patienten stecken, mit bekannten Spätfolgen.
Ich sehe ganz konkret und erstmalig wissenschaftlich fundiert eine Chance, dass unsere Kinder vielleicht schon in einem Jahrzehnt einfach die Antikörper gegen das wildgewordene Glukagon zugeführt bekommen und mit Minimalstdosen Insulin eine optimale und einfache Therapie bekommen.

Im Endeffekt ist es auch das, was Teupe macht:
Über den ganzen Tag eine kleine Dauerdosis Insulin (antagonisiert das Glucagon) und geringe Mengen Mahlzeiteninsulin (seit Umstellung der Therapie fallen unsere Mahlzeitenfaktoren täglich). Damit erklären sich die wunderbaren Verläufe ohne großen Ausschläge nach oben

Hallo Mutter von Mil,

Danke für die Kurzzusammenfassung.
Habe nun auch ein Bisschen mehr im Text geflöht und finde ihn schon durchaus interessant und sehr anregend, auch wenn ich da sicherlich noch so einige Frage entwickeln möchte, was ich aber nicht sooo effektiv finde.
Mache ich dann nach dem Grundstudium von Biologie, Physiologie usw..

Mutter von Mil schrieb: Die Publikation ist seriös - sie ist NICHT Industriebetrieben, es liegt lediglich eine Kooperation vor.

Wobei wohl, der menschlichen Natur folgend, jede Seite ihre Interessen einbringt.
Und wenn es beiden Seiten nützt, dann umso besser für alle Beteiligten und gut, dass überhaupt geforscht wird, weil es zumindest Mosaikteilchen zum Puzzel fügen kann.

1. Es wurden Diabetes Typ 1 Mäuse hergestellt durch Behandlung mit Streptozotocin (gängiges Verfahren) (Koperation mit chines. Arbeitsgruppe).

Es würde mich wundern, wenn die chinesische Arbeitsgruppe (Pharmaindustrie) da nur das Streptozotocin auf die Mäuse losgelassen hätte?
Woher kamen die später verwendeten monoklonalen AK's gegen den Glucagonrezeptor?

2. Diese Mäuse hatten BZ von ca. 600mg/dL

Was nicht verwundert.

3. Man hat den DT1 dieser Mäuse mit dem monoklonalen Antikörper gegen den Glucagon-Rezeptor UND Minimalstmengen an Insulin behandelt.

Nun, da fehlt mir ein Mengenverhältnis des Insulins (z.B. IE/kg), um einzuschätzen, was mäusemäßige Minimalstmengen sind.
Es ist auch bei einer Maus sicher nicht so sehr schwierig, auf einen Insulinbedarf von minimal zu maximal von X zu 4*X + beliebig viel als prandiales Insulin zu kommen, ohne dass sich dann eine sonderlich erhöhte Insulinwirkung ergibt. Die Down-Regulation der Rezeptoren setzt dann der Insulinwirkung halt schlicht die Grenzen.

Die Aussage zur Studie könnte dann auch so übersetzbar sein (?), dass Minimalstmengen eine Menge bezeichnet, die dicht am normalen, physiologischen Insulinbedarf liegt.

Ergebnis: HbA1c unter 6 und BZ unter 90.

Vermutlich waren die Mäuse dann auch nicht mal in vermehrt hypoglykämischen Situationen?

Das Mäusekollektiv erscheint mir mit 10 Mäusen (plus 10 Kontrollmäusen) sehr klein.

Ich finde es erst mal aussagefähig genug.

Die Zellkultur- und sonstige Experimente erscheinen gut kontrolliert.

Wie schon gesagt finde ich interessant, dass bei noch vorhandener, ausreichender Glucagonproduktion eine erhöhte Glucosekonzentration bei unzureichender Insulinwirkung zu einer Verfielfachung des Glucagons führt, was dann einer schon unzureichenden Insulinwirkung zusätzlich in die Gegenrichtung entgegenwirkt.

Es wird sich weisen, ob die Experimente von anderen Arbeitsgruppen reproduzierbar sind.

Das würde ich so erst mal nicht für unwahrscheinlich halten. Zumindest nicht hinsichtlich der Einzelbefunde.

Falls ja, sehe ich darin einen äußerst bedeutenden Durchbruch.

Insbesondere in der Diskussion der Ergebnisse sind die Folgerungen aus meiner Sicht schon sehr untermauernd für das, was Teupe als rational geprägte Diabetes-Therapie bezeichnet.

Die Autoren thematisieren die Hyperinsulinämie, in der viele DT1 Patienten stecken, mit bekannten Spätfolgen.

Die Spätfolgen in Folge von Hyperinsulinämie, also unphysiolgisch, eigentlich unnötig hohen Insulinmengen bei irrationaler Therapiesteuerung sind ein Diskussionthema, aber (soweit ich im Plan habe) nicht klar belegt.
Ein Punkt wäre z.B. die mögliche erhöhte Wachstumsförderung entarteter (Karzinom-)Zellen.
Die pyrogene (entzündungsfördernde) mit schädigenden Auswirkungen auf das Gefäßsystem, wird eigentlich ganz alllgemein als Problem beim Typ 2 gesehen, weil überforderte Betazellen zunehmend bereits hohe Anteile des noch unfertigen Proinsulins ausstoßen, dass in seiner Insulinwirkung minimal ist, aber trotzdem adulte Stammzellen zur Umwandlung in Fettzellen anregt und die Zusetzung der Gefäße stimuliert.
Vielleicht haben da diverse Autoren ein Bisschen was vermischt? Aber na ja. Die Diskussion von "Heilungsoptionen" für den Typ 1 bringen insbesondere Lorbeeren, "Heilungsmedikamente" für den Typ 2 bringt die Knete?

Ich sehe ganz konkret und erstmalig wissenschaftlich fundiert eine Chance, dass unsere Kinder vielleicht schon in einem Jahrzehnt einfach die Antikörper gegen das wildgewordene Glukagon zugeführt bekommen und mit Minimalstdosen Insulin eine optimale und einfache Therapie bekommen.

Das möchte ich dann auch erst mal gesehen haben. Aber, wie vorgehend schon mal andiskutiert, könnte ich mir da ein Hilfsmittel denken, um eine Unterstützung zu nutzen, zumindest temporär, um auf die Ebenen eines funktionierenden Regelkreises zurückzufinden, in dem sich die Insulinwirkung dann auch vorraussagbarer auswirkt, als auf Blutzuckerachterbahnen.
Im Endeffekt ist es auch das, was Teupe macht: ...]
Das sehe ich auch ganz genau so. Teupe schraubt als erste und vordringlichste Maßnahme erst mal das Insulinniveau auf den Bedarf runter, der dem normalen, physiologischen Bedarf entsprechend der genetisch bestimmten Menge der Insulinrezeptoren im (relativen) Ruhezustand entspricht, wenn sie nicht signifikant durch Down-Regulationen vermindert sind. Das ist dann eine vernünftige Ausgangsgröße, in der auch der Regelkreis (Homöostase) vernünftig funktionieren kann und sich recht weitgehend selbst austariert.
Das funktioniert dann mit vorhandener Glucagonproduktion sehr gut und einfach, fehlt es an Glucagon (Insuffizient durch Zerstörung der Alphazellen bei ca. 40% der T1D im Lauf der Jahre) wird es was schwieriger.
Ganz beschissen ist es, wenn die Bauchspeicheldrüse entfernt wurde und die Alphazellen auch gleich mit weg sind (T3D).
Das sind die T1D analogen, die es so ziemlich am schwierigsten haben.

Über den ganzen Tag eine kleine Dauerdosis Insulin (antagonisiert das Glucagon)

Nö. Das Glucagon wird bei ausreichend bestehender Insulinwirkung bereits in der Freisetzung/Entstehung gehemmt (Regelkreis!). Der hier diskutierte Ansatz antagonisiert, indem er bereits ausgeschüttetes Glucagon durch Blocken der Glucagonrezeptoren der Zellen mittels Rezeptorantikörpern, an der Reaktion auf das Glucagon lahmlegt.
Hinzu kommt, dass die Freisetzung von Fettsäuren bei normoglykämischer Basalversorgung dauerhaft auf sinnvollem Niveau gehalten wird, so dass auch da keine Resistenzen durch Bolusmengen überwunden werden müssen und schon hast Du

... geringe Mengen Mahlzeiteninsulin (seit Umstellung der Therapie fallen unsere Mahlzeitenfaktoren täglich). Damit erklären sich die wunderbaren Verläufe ohne großen Ausschläge nach oben

So ist es!

Gruß
Joa

p.s.
Im Grunde ist das, was die Autoren da veröffentlicht haben, m.M.n. eine sehr deutliche Untermauerung der Therapieansätze, wie sie Teupe schon lange vertritt und wie sie sich ja auch so langsam immer mehr zum Allgemeingut (hofftentlich) entwickeln werden. Auch daher eine prima Veröffentlichung und weitere Aspekte, die sicher noch weiterzuverfolgen sind, stecken auch drin.

Die monoklonalen Antikörper wurden in China von chinesischen Forschern hergestellt:
schon im Jahr 2009 publiziert:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19129372

Maus-Modell:
www.mc.vanderbilt.edu/diabetes/msshortco.../07.18.12_Shiota.pdf

Sorry grad keine Zeit